Was sind Lysomale Speichererkankungen?

LSD sind genetische, erbliche Erkrankungen, die dazu führen dass die lysosomale Verdauung der Zelle nicht mehr funktioniert. Die Auswirkungen auf den Menschen sind komplex und kompliziert, mitunter verstehen wir die Zuhänge nur ungenügend.

Was wir allerdings verstehen, ist, dass sich nicht verstoffwechselte Stoffe in der Zelle anreichern und die Zelle schädigen. Die Zellen - und folglich die dieser Zellen zugehörigen Organe - die geschädigt werden, sind sehr von den Substanzen abhängig, die nicht abgebaut werden. 

Bei M. Pompe zum Beispiel, kann Glykogen im Muskel nicht lysosomal verstoffwechselt werden. Folglich ist M. Pompe ist eine Muskelerkrankung.

Glykolipid - ein Glukosylzeramid - entsteht bei der Verdauung und Erneuerung von Blutzellen, vor allem in der Milz und im Knochenmark. Bei M. Gaucher wird Gluksylzeramid nicht verstoffwechselt. Es reichert sich in den Makropaphagen von Milz und Knochenmark an. Die Milzvergrößerung und die Infiltration des Knochenmarks sind die wichtigsten Befunde bei Morbus Gaucher

Weiterfühende Informationen zur Diagnostik und unserem Diagnoseservice.

LSD - Eine Übersicht

Das Chamäleon

Morbus Fabry

M. Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung, die auf der Defizienz des Enzyms Alpha-Galaktosidase A beruht. Diese führt zu einer Akkumulation von Globotriaosyl-Ceramid (Gb3) in den Zellen verschiedener Organe. Das klinische Bild des M. Fabry ist sehr heterogen und reicht von leichten Verläufen eher bei heterozygoten Frauen bis zu schweren Verläufen bei klassisch betroffenen Männern. Charakteristische Symptome sind Akroparästhesien, kardiale Symptome einhergehend mit einer Kardiomyopathie und Arrhythmien, eine progrediente Niereninsuffizienz und zerebro-vaskuläre Komplikationen (Schlaganfälle). Eine typische Augenmanifestation ist die Cornea verticillata. Therapeutisch stehen aktuell 3 Medikamente zur Verfügung: Enzymersatztherapien mit Agalsidase alfa oder Agalsidase beta oder eine Chaperontherapie mit Migalastat. Migalastat ist jedoch nur für Patienten mit bestimmten Genmutationen geeignet.

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Die Krake

ASMD

ASMD (= Saurer Sphingomyelinase-Mangel, M. Niemann-Pick Typ A/B) beruht auf der Defizienz des Enzyms saure Sphingomyelinase, welche durch einen Defekt im SMPD1-Gen verursacht wird. Der Mangel an saurer Sphingomelinase führt zu einer Akkumulation von Sphingomyelin in den Zellen von verschiedenen Organen (v.a. Milz und Leber). Man unterscheidet drei klinische Phänotypen: die infantile neuroviszerale ASMD (M. Niemann-Pick Typ A), die chronisch neuroviszerale ASMD (M. Niemann-Pick Typ A/B) und die chronisch viszerale ASMD (M. Niemann-Pick Typ B). Charakteristisch für die infantile neuroviszerale ASMD sind eine Hepatosplenomegalie, Gedeihstörung, psychomotorische Entwicklungsretardierung und eine progressive Neurodegeneration. Die Lebenserwartung ist deutlich eingeschränkt. Klinische Zeichen der chronisch neuroviszeralen ASMD sind eine Hepatosplenomegalie, interstitielle Lungenerkrankung und variable neurologische Symptome (u.a. Ataxie, periphere Neuropathie, kognitive Einschränkung). Bei der chronisch viszeralen ASMD imponieren die viszeralen Symptome, wie Hepatosplenomegalie und die interstitielle Lungenerkrankung. Eine Enzymersatztherapie mit rekombinanter saurer Sphingomyelinase befindet sich aktuell in klinischen Studien.

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Die Hyäne

M. Gaucher

M. Gaucher ist eine autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speichererkrankung und wird durch die Defizienz des lysosomalen Enzyms beta-Glukozerebrosidase verursacht. Diese führt zu einer intrazellulären Speicherung von Glycosylceramid in den Zellen verschiedener Organe, vor allem in der Leber, Milz und im Knochenmark. Man unterscheidet drei Phänotypen: den M. Gaucher Typ I, Typ II und Typ III. Der M. Gaucher Typ I, der häufigste Phänotyp, bezeichnet die chronisch nicht neurologische Verlaufsform und ist charakterisiert durch eine Hepatosplenomegalie, Knochensymptome (Schmerzen, Knocheninfarkte, Osteonekrosen), Thrombozytopenie und Anämie. Der M. Gaucher Typ II ist die seltenste Verlaufsform und ist gekennzeichnet durch eine Mainifestation im Säuglingsalter mit schweren rasch progressiven neurologischen Symptomen (bulbäre und pyramidale Zeichen, Myoklonische Epilepsie). Der M. Gaucher Typ III vereint neben den klinischen Zeichen des M. Gaucher Typ I progrediente neurologische Symptome (okulomotorische Apraxie, Ataxie, Epilepsie). Therapeutisch stehen 4 zugelassenen Medikamente zur Verfügung (Enzymersatztherapien mit Imiglucerase oder Velaglucerase alfa für M. Gaucher Typ I und Typ III, Substratreduktionstherapien mit Miglustat oder Eliglustat für M. Gaucher Typ I).

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Das Krokodil

GM1-Gangliosidose

Die GM1-Gangliosidose verursacht durch Mangel an ß-Galaktosidase hat Charakteristika einer Mukopolysacharidose und einer Sphingolipidose. Die ß-Galaktosidase spielt in beiden Stoffwechselwegen eine Rolle und ist bei dieser Erkrankung defizient. Makrozephalus und Dysostosis multiplex sind Befunde, deren Ursache im Defekt des Mukopolysaccharid-Stoffwechsel zu suchen sind. Im Kontrast dazu sind neurologischen Befunde – motorische Entwicklungsstörung, Pyramidenbahnzeichen, kirsch-roter Fleck, Epilepsie und mentale Retardierung - im Sinne einer Sphingolipidose zu deuten. Im Verlauf dominiert die ausgeprägte spastische Zerebralparese das Krankheitsbild.  Attenuierte Verlaufsformen können ohne grobe Gesichtszüge, Makrozephalus und kirschroten Fleck einhergehen.  

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Der Piranha

Mukolipidose Typ II

Der Mukolipidose II und III (ML II und ML III) liegt ein Defekt des GlcNAc-1-Phosphotransferase-Komplexes vor, der sich aus den drei Untereinheiten Alpha, Beta und Gamma zusammensetzt. Mutationen des Gens GNPTAB, das die Alpha- und Beta-Untereinheiten kodiert, führen zu der Mukolipidose II (ML II, auch I-Cell Disease genannt) oder der klinischen milderen Form Mukolipidose III (ML III) Alpha-Beta. Die Mukolipidose III Gamma (oder ML IIIC) beruht auf Muationen des Gens GNPTG, das die Gamma-Untereinheit kodiert. Der GlcNAc-1-Phosphotransferase-Komplex ist für die Bildung des Mannose-6-Phosphat Erkennungs-Marker verantwortlich, der für die zielgerichtete Einschleusung der lysosomalen Enzyme in das Lysosom erforderlich ist. Ein Defekt dieses Komplexes führt dazu, dass die Enzyme nicht in das Lysosom gelangen und eine Vielzahl von Substraten nicht abgebaut wird, sondern in verschiedenen Organen akkumuliert. Bei der Mukolipidose II (I-Cell Disease) liegen klinische Symptome wie dysmorphe Veränderungen des Gesichtes mit ausgeprägter Gingiva-Hypertrophie, Entwicklungsstörung, Skelett-Anomalien, Hepatosplenomegalie und Kardiomyopathie bereits bei Neugeborenen vor; die Patienten versterben oft bereits in der frühen Kindheit. Die Mukolipidose III (ML III Alpha/Beta und ML III Gamma) sind langsam progressive Krankheiten, die vorwiegend zu Skelett-Deformitäten und Gelenk-Kontrakturen führen, das Zentralnervensystem ist hier nicht betroffen, die Lebenserwartung ist kaum eingeschränkt.

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Das Chamäleon

M. Niemann-Pick Typ C

Beim M. Niemann-Pick Typ C führt ein Defekt im NPC1-Gen (ca. 95% der Fälle) oder im NPC2-Gen (ca. 5 % der Fälle) zu einem gestörten intrazellulären Cholesterintransport und konsekutiv zu einer Akkumulation von unverestertem Cholesterin in den Zellen von verschiedenen Organen. Das Manifestationsalter reicht von der Perinatalperiode bis ins späte Erwachsenenalter. Die klinische Symptomatik ist sehr heterogen. Neben viszeralen Zeichen – bestehend aus einer Splenomegalie oder Hepatosplenomegalie- können neurologische Symptome, wie eine progressive zerebelläre Ataxie, Dysarthrie, vertikale supranukleäre Blickparese, Epilepsie, Kataplexie und eine progrediente Demenz imponieren. Zur Behandlung der progressiven neurologischen Symptome steht derzeit die Substratreduktionstherapie mit Miglustat zur Verfügung. 

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Die Königsboa

M. Pompe

Morbus Pompe (auch Glykogenose II oder AMD (Acid maltase deficiency) genannt) ist eine seltene, erbliche Stoffwechselerkrankung, bei der es aufgrund eines Mangels des Enzyms saure Glukosidase zu einer fortschreitenden Speicherung von Glykogen kommt. Ein völliges Fehlen dieses Enzyms führt bereits in den ersten Lebensmonaten zu einer ausgeprägten Kardiomyopathie sowie Muskel- und Trinkschwäche. Die Kinder sterben unbehandelt im 1. Lebensjahr. Bei vorhandener Restaktivität kommt es zu einem milderen Verlauf mit zunehmender Muskelschwäche und/oder Atemschwäche im Jugend- und Erwachsenenalter. Blutuntersuchungen zeigen eine erhöhte Aktivität der Kreatininkinase (CK) und der Leber-Enzyme.

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Der Koala

Alpha-Mannosidose

Alpha-Mannosidose, eine Glykoproteinose, wird durch einen genetischen Defekt des lysosomalen Enzyms alpha-Mannosidase verursacht, das für die Hydrolyse der Kohlehydrat-Seitenketten von Glykoproteinen verantwortlich ist. Die verminderte Aktivität dieses Enzyms führt zur Akkumulation von Oligosacchariden in verschiedenen Zellen und Organen. Alpha-Mannosidose ist eine langsam fortschreitende Erkrankung, die eine breite klinische Variabilität aufweist. Symptome sind eine Hörstörung, Skelett-Anomalien, mentale Retardierung, manchmal auch psychotische Zustände. Weiterhin werden eine Muskelschwäche und eine Ataxie beobachtet, In der ersten Lebensdekade treten rezidivierende Infekte auf, die auf einem Immundefekt beruhen. 

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Das Zwergpony

Mukopolysaccharidose Typ I

Die Mukopolysaccharidose Typ I (Defekt des Enzymes alpha-Iduronidase) zeichnet sich durch ein breites phänotypisches Spektrum aus, das von der schweren infantilen Verlaufsform, genannt Morbus Hurler (MPS IH) bis zur Erwachsenenform (M. Scheie, MPS IS) mit nahezu normaler Lebenserwartung reicht. Typische Symptome für den M. Hurler sind disproportionierter Kleinwuchs, Leber- und Milz-Vergrößerung, Hornhauttrübung und vergröberte Gesichtszüge. Es besteht eine motorische und geistige Entwicklungsverzögerung, ohne Behandlung liegt die Lebenserwartung bei etwa 10 Jahren. Patienten mit Morbus Scheie erreichen im Gegensatz zum M. Hurler eine fast normale Körpergröße und sind zumeist normal intelligent. Typische Dysmorphiezeichen sind vergröberte Gesichtszüge, Hornhauttrübung und Gelenkkontrakturen. Patienten, die sich zwischen dem typischen Bild eines M. Hurler und M. Scheie bewegen, werden als Hurler - Scheie - Phänotyp (MPS IHS) zusammengefasst. Die Behandlung von Patienten mit M. Hurler besteht in der Knochenmarks-Transplantation, für MPS IS- und MPS IHS steht eine Enzymersatz-Therapie zur Verfügung.

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Das Zwergpony

Mukopolysaccharidose Typ II

Die Mukopolysaccharidose Typ II (MPS II, M. Hunter, Defekt es Enzyms Iduronat-Sulfatase) ist eine X-chromosomale Speicherkrankheit, weshalb fast ausschließlich männliche Patienten davon betroffen sind. Die Symptome sind vergleichbar mit den klinische Zeichen der Mukopolysaccharidose Typ I, es fehlt jedoch eine Hornhauttrübung, charakteristische klinische Zeichen sind auch ausgeprägte Gelenk-Kontrakturen. Der Phänotyp reicht von der schweren (neurologischen) Formen mit ausgeprägter viszeralen und skeletalen Manifestation und geistiger Retardierung zu einer sehr milden Ausprägungen mit nur wenigen somatischen Symptomen und normaler Intelligenz.

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Das Zwergpony

Mukopolysaccharidose Typ III

Die Mukopolysaccharidose Typ III wird in die Typen A,B,C und D unterteilt, die durch Defekte vier verschiedener Enzyme hervorgerufen werden, die maßgeblich am Abbau von Heparansulfat, einer essentiellen Komponente von Nervenzellen, beteiligt sind. Dies erklärt, weshalb das führende Symptom ein rascher zerebraler Abbau-Prozeß mit häufig nur geringen Dysmorphie-Zeichen darstellt. Die erste Phase etwa im 3.-5. Lebensjahr ist gekennzeichnet durch umtriebiges Verhalten, gestörte Sprachentwicklung und Verlangsamung der Lernfähigkeit. Im Spät-Stadium kommt es zu Krampfanfällen, eine Tetraspastik entwickelt sich. Der Tod tritt nach einem vegetativen Stadium meist vor dem 20. Lebensjahr ein. Die vier Typen A,B,C und D weisen keine Unterschiede in der klinischen Ausprägung auf.

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Das Zwergpony

Mukopolysaccharidose Typ IVA

Die Mukopolysaccharidosen Typ IVA ((MPS IVA,  M. Morquio A, Defekt es Enzyms Azetylgalaktosamine-6-sulfatase) und Typ IVB (MPS IVB, M. Morquio B, Defekt des Enzym Beta-Galaktosidase) stellen vor allem eine Skelett-Erkrankung dar: Schwere Deformierungen der Wirbelsäule, des Thorax und der Extremitäten führen zu einem disproportionierten Minderwuchs mit einer Körper-Endlänge von etwa 120 cm. Es sind jedoch auch hier leichte Verlaufsformen bekannt geworden mit einer fast normalen Körpergröße. Die Gelenke sind schlaff, häufige Komplikationen sind eine Instabilität des kranio-zervikalen Überganges mit Gefahr der Querschnittslähmung, Hornhauttrübung und Hörstörungen.  Die geistige Entwicklung der Patienten ist immer normal.

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Das Zwergpony

Mukopolysaccharidose Typ IVB

Die Mukopolysaccharidosen Typ IVA ((MPS IVA,  M. Morquio A, Defekt es Enzyms Azetylgalaktosamine-6-sulfatase) und Typ IVB (MPS IVB, M. Morquio B, Defekt des Enzym Beta-Galaktosidase) stellen vor allem eine Skelett-Erkrankung dar: Schwere Deformierungen der Wirbelsäule, des Thorax und der Extremitäten führen zu einem disproportionierten Minderwuchs mit einer Körper-Endlänge von etwa 120 cm. Es sind jedoch auch hier leichte Verlaufsformen bekannt geworden mit einer fast normalen Körpergröße. Die Gelenke sind schlaff, häufige Komplikationen sind eine Instabilität des kranio-zervikalen Überganges mit Gefahr der Querschnittslähmung, Hornhauttrübung und Hörstörungen.  Die geistige Entwicklung der Patienten ist immer normal.

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Das Zwergpony

Mukopolysaccharidose Typ VI

Patienten mit einer Mukopolysaccharidose Typ VI (M. Maroteaux-Lamy) haben viele körperliche Merkmale mit der Mukopolysacchadidose I gemeinsam wie disproportionierten Kleinwuchs, grobe Gesichtszüge und Hepatosplenomegalie; sie zeigen jedoch immer eine normale geistige Entwicklung. Eine schnell und eine langsam fortschreitende Form sind bekannt. Häufige Komplikationen sind eine Verengung des Spinalkanals im kranio-zervikalen Übergang mit Gefahr der Rückenmarks-Kompression und Beeinträchtigung des Sehvermögens durch Hornhauttrübung und Glaukom.

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Das Zwergpony

Mukopolysaccharidose Typ VII

Von der Mukopolysaccharidose Typ VII (M. Sly, Defekt der ß-Glukuronidase) sind nur wenige Fälle (etwa 100) beschrieben. Das Spektrum dieses Enzymdefektes reicht von einem letalen Hydrops fetalis bis zu sehr leichten Formen mit nur geringen Skelett-Veränderungen. Die Symptome der schweren Formen sind mit den klinischen Zeichen anderer Mukopolysaccharidosen vergleichbar.

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Das Zwergpony

Mukopolysaccharidose Typ IX

Als Mukopolysaccharidose Typ IX (Defekt des Enzymes Hyaluronidase) wurde ein Krankheitsbild beschrieben, das sich durch Kleinwuchs und periartikuläre Weichteilschwellungen, jedoch ohne neurologische oder viszerale Symptome, auszeichnet.  Nach der Erstbeschreibung durch Natowicz und Mitarbeiter im Jahr 1996 ist über weitere Fälle aus einer einzigen Familie berichtet worden, die alle das Bild einer juvenilen Arthritis boten.

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Lysosomaler Saurer Lipase-Mangel

Die lysosomale saure Lipase (Morbus Wolman und Cholesterinester-Speicherkrankheit) hat die Funktion, Cholesterin von Cholesterin-Estern und Triglyzeriden freizusetzen; daher führt ein Defekt dieses Enzyms zu einer Anreicherung dieser Lipide in verschiedenen Organen, vor allem in der Leber und in den Gefäßen. Zwei klinische Phänotypen des sauren Lipase-Mangels werden unterschieden: Morbus Wolman und Cholesterinester-Speicherkrankheit.  Morbus Wolman ist eine rasch fortschreitende Krankheit, gekennzeichnet durch schwere Gedeihstörung, Diarrhö, Erbrechen und Leber- und Milz-Vergrößerung; die Kinder versterben bereits im 6.-8. Lebensmonat an Kachexie. Der leichtere Phänotyp wird als Cholesterinester-Speicherkrankheit bezeichnet, klinische Zeichen sind eine Lebervergößerung, Kleinwuchs, Magen. und Darm-Blutungen und chronische Bauchschmerzen. Einige Patienten leben bis ins Erwachsenenalter mit nicht vorhersehbaren Verlauf, andere sterben im jugendlichen Alter and Leberversagen oder Herzinfarkt.

Der Fisch

Zystinose

Die Cystinose wird durch Mutationen des Gens CTNS verursacht, das das Transport-Protein Cystinosin kodiert. Cystinosin ist für die Ausschleusung von Cystin aus den Lysosomen verantwortlich. Ein Defekt von Cystinosin führt zur Anreicherung in den Lysosomen in allen Zellen. Als erstes sind die Nieren betroffen, beginnend mit einer Schädigung der proximalen Tubuli bereits im ersten Lebensjahr, gefolgt von der terminalen Nieren-Insuffizienz im Laufe der Kindheit. Betroffen sind auch die Augen, die Schilddrüse, das Pankreas und die Muskulatur. Bei einigen älteren Patienten können auch Symptome des Zentralnervensystems auftreten.

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Die Tarantel

Sialidose & Galaktosialidose

Aufgrund klinischer Merkmale sind diese beiden Krankheitsbilder kaum zu unterscheiden. Der Sialidose liegt ein lysosomaler Neuramidase- Mangel zugrunde. Bei der Galaktosialidose wird ein Mangel an lysosomaler Neuraminidase und b-Galaktosidase festgestellt. Ursache ist der Mangel eines Aktivator- und Transport Proteins für diese beiden Enzyme. Zunächst wurde dieses Enzym protektives Protein genannt. Später wurde das protektive Protein auch als Cathepsin A charakterisiert. Initial ähneln die Kinder mit Sialidose Typ II oder Galaktosialidose Kindern mit MPS 1 ( Hurler-Phänotyp ). Der Verlauf vor allem bei spätinfantilen und juvenilen Verlaufsformen kann durch Nierenversagen mit Proteinurie erschwert werden. Vermutlich ist der Hydrops fetalis die häufigste und schwerwiegenste Manifestation der Erkrankung.  Die Sialidose Typ I - auch Cherry-Red-Spot-Myoklonus Syndrom genannt – geht ohne die bei MPS beobachteten Veränderungen einher. In der späten Kindheit oder Adoleszens kommt es zum Visus-Verlust, Polymyoklonus und Anfällen.

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Der Maulwurf

GM2-Gangliosidose

Eine GM2-Gangliosidose (M. Tay-Sachs, M. Sandhoff, GM2-Aktivator-Defekt) kann durch einen Mangel an Hexosaminidase A (M. Tay-Sachs),  oder an Hexosaminidase A und B (M. Sandhoff) oder an GM2-Aktivator-Protein (GM2-Aktivator-Defekt) verursacht sein. Aufgrund klinischer Merkmale lassen sich die Erkrankungen nicht unterscheiden. Beim klassischen Krankheitsbild fällt in den aller ersten Lebensmonaten eine ausgeprägte Geräuschempfimdlichkeit auf. Bei lauten Geräuschen wie Tür Schließen oder in die Hände Klatschen kommt es zu Moro-artigen motorischen Entäußerungen. Bereits vor dem 6. Lebensmonaten ist die motorische Entwicklung eingeschränkt. Häufig wird die Diagnose gestellt, weil ein Kirschroter Fleck bei der augenärztlichen Untersuchung gefunden wird. Die Säuglinge sind hypoton, haben mangelhafte Kopfkontrolle. Die Vertikalsierung gelingt nur verzögert. Es entwickelt sich ein Makrozephalus. Mit Beginn des zweiten Lebensjahr verlieren die Kinder wieder mühsam erworbene Fähigkeiten sowie die Vokalisierung und erblinden. In der Regel wird der Verlauf durch eine kaum zu behandelnde Epilepsie erschwert. Nicht klassische Verlaufsformen – die als juvenile oder adulte Verlaufsform beschrieben werden - sind schwierig zu diagnostizieren, weil die klassischen Merkmale fehlen. Leitbefunde bei attenuierten Verlaufsformen sind motorische Entwicklungsstörungen und Anfälle mit und ohne Myoklonien im Kindesalter sowie in der Adoleszens und jungem Erwachsenalter die Kombination aus Psychosen ( häufig wahnhaft ), Ataxie und distaler Parese ( Motoneuron-Erkrankung wie bei Friedreich-Ataxie ).  

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